ZDA, 1899. Začel se je konec obdobja divjega zahoda. Možje zakona lovijo še zadnje bande razbojnikov. Pri tem ubijejo vse tiste, ki se ne predajo in se ne podredijo. Po močno ponesrečenem ropu v zahodnem mestu Blackwater so Arthur Morgan in banda Van der Linde prisiljeni na beg. Za petami so jim zvezni agenti in najboljši lovci na glave v državi, zato mora banda za preživetje ropati, krasti in se boriti skozi neizprosno pokrajino v osrčju ZDA. Vse kaže, da bo banda razpadla zaradi vedno globljih notranjih razkolov, zato se mora Arthur odločiti med lastnimi ideali in zvestobo do bande, ki ga je vzgojila. Red Dead Redemption 2 je igra ustvarjalcev iger Grand Theft Auto V in Red Dead Redemption ter predstavlja širno zgodbo o življenju v Ameriki na začetku moderne dobe.